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        施福東課題組《Circulation Research》揭示腦卒中病人tPA溶栓后出血轉化的機制和干預策略

        發布時間:2020-10-20瀏覽次數:516


          天津醫科大學總醫院施福東教授團隊最新研究揭示了缺血性腦卒中tPA溶栓后出血轉化的機制及其干預策略。論文于20201019日在線發表在《Circulation Research(5年影響因子:15.627),題目為tPA Mobilizes Immune Cells that Exacerbate Hemorrhagic Transformation in Stroke”。

         

        腦卒中已成為我國第一位致死和致殘原因,其中缺血性卒中占60%70%。臨床上組織型纖溶酶原激活物(tPA)溶栓以及機械取栓是目前缺血性腦卒中血管再通治療的兩大法寶。由于機械取栓對于設備以及人員技術要求高,靜脈溶栓依然是卒中后血管再通的主要治療方式。而臨床上tPA溶栓治療展現出雙刃劍作用:僅在4.5小時時間窗內能有效溶解血栓,同時顯著增加溶栓后患者腦出血風險,因此僅有3-5%卒中患者獲益。

        急性缺血性卒中發生后,在梗死核心周圍已發生缺血但尚未壞死的腦組織形成缺血半暗帶,是急性期再通治療可挽救的主要組織。通常缺血半暗帶僅存活數小時,是溶栓時間窗狹窄的主要原因。既往研究者認為卒中后缺血區域腦組織血腦屏障完整性受到破壞,血管再通后血液成分從破壞的血腦屏障進入腦實質,造成出血轉化。但是出血轉化確切機制并不清楚。闡明卒中后狹窄的tPA溶栓時間窗和溶栓后增加的出血風險的機制,是克服這兩個問題,使更多患者受益于他tPA治療,據有重大的理論和實際意義。

        解決這些難題,施福東教授團隊建立了急性缺血性卒中tPA靜脈溶栓治療前瞻性研究隊列,縱向比較了71例接受tPA靜脈溶栓治療的急性腦卒中患者溶栓前后外周血免疫細胞的變化,發現tPA可以快速升高外周血中性粒細胞和淋巴細胞數目。為明確其機制及其對溶栓后出血轉化的影響,團隊在大鼠血栓栓塞性腦卒中模型中進行了深入探索,發現tPA通過作用于表達annexin A2免疫細胞,作用于這些細胞的轉錄組基因表達,導致外周免疫細胞速活化,進而加重血腦屏障破壞,促進溶栓后的出血轉化。如果通過CCL2抑制劑Bindarit抑制中性粒細胞或鞘磷脂-1-磷酸受體(S1PR)調節劑抑制外周淋巴細胞遷移,可以顯著降低腦栓塞后溶栓的出血風險,并改善神經功能恢復(圖1)。該研究成果20201019日在線發表于Circulation Research,證實通過精準免疫干預有可能降低缺血性腦卒中接受溶栓治療的出血轉化風險,為解決這一臨床難題提供了新的治療策略。

         

        1. tPA溶栓后出血轉化的免疫機制及干預策略。

        tPA溶栓后可以快速激活并動員外周中性粒細胞和T細胞向缺血腦組織遷移,誘導腦微血管內炎癥的產生,加重血腦屏障破壞和出血轉化。tPA作用免疫細胞的annexin A2,二者結合激活細胞內MAPK信號通路,導致基質金屬蛋白酶9MMP9,C-C趨化因子受體2CCR2等表達上調。免疫干預治療如鞘磷脂-1-磷酸受體(S1PR)調節劑通過抑制免疫細胞的遷移減輕tPA活化免疫細胞加重血腦屏障的破壞,從而減輕溶栓相關的出血轉化(Circulation Research 2020)。

         

          該研究施福東教授團隊在探索免疫干預作為聯合用藥治療急性腦卒中的延續。自2014年始,團隊通過兩項臨床研究驗證免疫調節劑芬戈莫德(Fingolimod)聯合tPA溶栓治療急性缺血性腦卒中,顯著降低溶栓相關的出血轉化并擴大溶栓時間窗。芬戈莫德作為口服免疫調節劑,阻止淋巴細胞從次級淋巴器官向外周的遷移而減輕腦內浸潤。施教授團隊的兩項臨床概念驗證性研究及多項臨床前研究證實芬戈莫德可以抑制腦卒中患者的腦內炎癥并減輕繼發性腦損傷(PNAS 2014, JAMA Neurol 2014)。急性缺血性卒中發病4.5小時內聯合芬戈莫德和tPA治療安全可行,并減少了患者出血轉化(Circulation 2015,為上述深入機制研究奠定了基礎;芬戈莫德通過減輕卒中后血管內炎癥、促進腦微循環的灌注以及側枝循環的建立保護缺血半暗帶,將tPA的溶栓時間窗擴展至6小時 (Annals of Neurology 2018)。該研究被Wiley出版社評為2018-2019年度最高被下載文章(圖2)。

        2. 施福東團隊2018聯合芬戈莫德和tPA擴大急性缺血性腦卒中溶栓時間窗的研究WILEY出版社年度最高被下載論文。

         

        問渠哪得清如許,為有源頭活水來”。自2010-2020的十年內, 施福東教授團隊在腦卒中免疫機制和免疫干預方面,完成了一系列臨床與基礎研究有機融合的開拓性探索。系列研究成果是成為該團隊獲得天津市自然科學一等獎,兩次中國卒中獎和市場轉化的基礎(圖3)。腦卒中急性期治療困境中,卒中免疫學應運而生,為卒中發病機制提供了的新視角和線索,同時也為免疫干預作為單藥或者聯合用藥治療卒中的探索奠定了理論基礎和全新治療的曙光。

         

         

         

        3.

         

        4. 完成此項工作的主要成員(從左至右)史凱斌,賈冬梅,施福東,鄒明20201019日在天津總醫院數字剪影室

        本研究獲得了國家自然科學基金重點項目,重大研究計劃重點支持項目,以及國家重點研發計劃重點專項項目的支持。


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